生物制药行业中的生物反应器控制系统：控制策略
工业规模的生物工艺是现代世界药品、保健品、食品和饮料加工行业大部分生产的基础。这些工艺的盈利能力越来越多地利用严重依赖于产品产量、滴度和生产力的规模和范围经济。大多数工艺使用经典控制方法进行控制，占生物工艺行业中使用的工业控制的90% 以上。然而，随着生产工艺的进步，特别是在生物制药和保健品行业，生物工艺的监测和控制，如转基因生物发酵和下游工艺变得越来越复杂，经典和一些现代控制系统技术的不足之处越来越明显。因此，随着工艺中的研究复杂性、非线性和数字化的增加，迫切需要更有效的先进过程控制，同时也需要更容易实现工艺强化和产品产量（无论是质量还是数量）的提升。在本文中，将广泛讨论过程和自动化的工业方面以及各种商业控制策略，以深入了解工业发展的未来前景以及过程控制和自动化的可能新策略，并特别关注生物制药行业。
生物工艺系统工程可以帮助理解、构建和集成系统性的生物药工作流。新时代消费者对产品的需求除了高品质和成本竞争力外，还基于环境可持续性。这需要重新思考和重新利用生物工艺开发领域的资源，以有效利用自然资源并引入新技术和战略，以实现技术可行性、资源可持续性和经济可行性的目标。
在生物工艺开发中，许多进展，如通过生物工程、工艺优化、规模放大、基于优化的相关数据和组学技术改进细胞株表型，已经基于在细胞水平过渡到生物反应器和整个生物工艺系统的要求而优化了操作条件。基因工程工具、代谢工程和组学技术的可用性使新细胞株的快速修饰和分析成为可能，进而影响生物工艺规模放大和商业化的时间尺度。
特别是通过合同制造向工厂的更高效率和经济优化迈进，已将生物工艺开发转向可以在单个工厂中生产多种产品的灵活生产工艺。由于产量增加，特定产品的单位成本降低也可以通过工艺自动化以及开发用于大规模生产的有效控制算法来实现。传统的控制策略依赖于对固定设施中固定数量的单元操作的控制策略的优化，几乎没有修改基础物理设置。随着对灵活工厂的需求不断增加，对快速可重新编程和可重新配置的过程控制系统的需求成为成功商业化的关键要求。
生物反应器控制系统概述
无论生物反应器配置、所用生物催化的性质以及工艺干扰如何，保持最佳工艺条件、以实现目标产量和滴度是任何生物工艺控制系统的基本功能。许多研究人员过去都曾研究过生物反应器的控制。导致系统偏离其最佳状态的干扰通常通过调整营养物摄取、温度、压力、搅拌、pH、DO 浓度以及其它关键控制参数来控制。开发集成且智能的控制系统并不一定意味着针对所有可能性开发一个“万无一失”的生物工艺，而是更专注于使工艺更加稳健和高效。即使是效率和稳健性方面的微小改进，也可以显著提高产品的经济可行性。
过程控制和控制策略的最佳选择主要取决于生物反应器的类型。摇摆装置、搅拌罐反应器和气泡塔反应器经过轻微修改以适应工艺要求是目前在工业领域使用的一些生物反应器平台。随着生物制造工艺的进步，以及新型生物反应器配置（例如一次性和微型生物反应器）的引入，对在日益复杂的操作条件下更加稳健且可优化工艺的复杂控制系统的需求在不断增加。
反过来，生物反应器的设计在很大程度上取决于许多因素，其中之一包括所使用的生物催化的类型。这种情况的一个例子可以用动物细胞培养生长来解释，这些细胞的机械敏感性和较差的生长特性促进了高密度细胞培养技术的开发，这需要通过培养基的连续流动来帮助将细胞保持在生物反应器内。在再生医学领域，近几十年来出现了细胞和组织疗法的创新。因此，在这些培养中使用的生物反应器应需在严格控制下运行，以创造具有满足特定临床需求的足够质量的产品，因为目标产品是本质上相当脆弱的细胞和组织本身。
产品质量调节、最小的占地面积以及在同一生产线上切换到多种产品的工艺灵活性是生产高价值产品（如生物药和保健品）的一些新时代要求。为了满足生物工艺单元的这些质量和灵活性要求，一次性生物反应器正迅速成为上游生物工艺的首选反应器。它在一定程度上提供了明显的经济和上市时间优势以及强化的性能。这些生物反应器含有用于气体交换的入口/出口端口、不同的过滤器类型、用于压力控制或流量控制的阀门以及用于传感器的附加端口，其体积范围为50 至 2,000 L。其它生物反应器，如气升式生物反应器和固定床生物反应器，也被用于生物工艺和生物制药行业。这些行业趋势促进了传感器的开发，以配合新的控制算法。
生物工艺的控制策略
生物技术工艺（生物工艺）生产范围广泛的产品，包括食品（如添加剂）、药物（如单克隆抗体、抗生素和治疗性蛋白质），以及可持续和可再生产品，如来自各种废物的生物燃料和生物柴油。面对日益提高的行业竞争力，生物制造产品的质量标准维护负担对性能和生产力的影响几乎可以忽略不计，这导致当今在工厂规模上控制过程的方式发生了巨大变化。本质上，即使生物工艺具有很大的可变性和不可预测性，也可以使用精确的控制器来引导过程沿着预期的路径行进，并将操作保持在所需的范围内。虽然生物过程模型简化可提供一定程度的预测性并有助于控制，但生物过程模型（结构化或非结构化）的验证仍然很困难，因为过程参数变化、代谢变化或突变导致的生物过程动力学演变会增加与模型预测之间的偏差。为了应对这些挑战，可以将过程控制概念化，以在各个层面发挥作用，即：在设备/执行器级别、工艺级别以及工厂级别。根据过程控制需要，可采用各种控制过程、算法和策略，必须根据生物反应器设计和操作考虑，基于特定生物过程的需求进行定制。
设备/执行器级别控制：经典控制策略
执行器级别控制代表了最基本的控制级别，并且在大多数机器中广泛存在。执行器级别控制涉及各种控制装置的实际执行，例如泵、阀、加热器、电压和搅拌器速度。在工业工厂中，PID控制器构成了监管级别过程控制的大部分过程控制元件。PID被认为是经典的控制器，在电气、航空航天和机械应用等行业取得了巨大成功，对单输入单输出线性系统非常有效。PID 控制器具有丰富的开发和工业应用历史，并已发展成为可针对特定应用量身定制的商品化现成组件。
随着数字化进步的出现，工程师们将数字控制概念与PID 相结合。自适应、增益调度和自整定概念很容易与PID 控制方案集成，从而为过程提供出色的控制架构。虽然PID 控制器在设备级别用于控制单个变量，例如生物反应器的温度或pH 值，但由于高度非线性动力学，它们不足以控制复杂的生物过程。在这种情况下，前馈过程控制可以为优化过程控制提供比PID 控制器等纯反馈控制系统更大的灵活性。
分布式控制策略
分布式控制策略 (DCS) 作为 1970 年代开发的严格基于微处理器的控制被引入。这种类型的系统能够结合先进的过程控制策略并建立在PID 控制器之上。在 DCS 框架中，主机用于执行 2 级类型的任务（基于ISA 95 Purdue 模型），这些任务基本上是优化算法和高级控制策略，而设备级别的实际控制由PID 控制器执行。由于 PID 控制器和主控制器之间的通信对于控制系统的无差错运行至关重要，因此开发了各种数据传输链路、具有纠错功能的协议和冗余。通过DCS 的实施，操作员可以从中央控制站监督和控制整个工厂，后者提供打印机用于警报记录、报告打印或过程图形的硬拷贝以及用于实时查看过程的视频控制台。诸如PID 算法之类的监管级别控制功能由远程控制单元实现，其中还可以包括数据收集和提取功能。因此，数据存储设备用于存储过程数据，以进行控制和过程分析。软件，而非硬件，用于与控制器、输入和输出进行通信和交互。因此，DCS改变了过程管理的许多元素，从控制室的外观到先进控制方法的广泛使用。
自 1980 年代初以来，DCS 的工作能力已成倍提高。在过程控制中，用于通信技术的数字框架的使用一直在稳步增长。DCS框架还允许实施一些高级控制策略。随着通信方法变得更加数字化，大多数本地控制单元执行其模数(A/D) 和数模 (D/A) 转换，并安装在更靠近过程的设备室中。使用同轴或光纤连接上的数字通信建立双向信息流回到控制室，从而节省布线费用。随着数字通信技术的使用越来越多，智能发射器和执行器变得越来越普遍。这些设备拥有自己的微处理器，可在现场执行自动校准、自动量程、信号调节、表征和自诊断等活动。结果是，由本地控制单元或数据收集单元执行的操作减少了。使DCS 流行的功能包括：
数据高速公路和远程本地控制单元的使用降低了布线和安装成本。 减少控制室所需的面板面积。 带有改进的操作界面的定制界面。 由于 DCS 的模块化，扩展更加容易。 增加了控制架构的灵活性，允许在不重新布线的情况下更新控制。 提高了可靠性和冗余性。
客户端-服务器（个人计算机）配置以前，控制系统由单个制造商组成，由于缺乏与其它供应商产品的互操作性，该制造商提供整个工厂自动化系统。在CORBA 和 COM 等软件技术以及 Java/Python 和Internet/Intranet 等编程语言的帮助下，当前传播系统出现了向“即插即用”过渡的进展。个人计算机越来越多地取代面板作为操作员站，从而更容易将来自控制系统的数据与在个人计算机上或通过网络运行的其它程序进行通信。组件对象模型的概念已与DCS 一起引入，以针对面向过程和数据的问题生成更开放的解决方案。这些技术可以集成来自不同供应商的最佳应用程序，以改善工厂范围的控制。
基于可编程逻辑控制器的策略
PLC 是基于微处理器的设备，自推出以来就被用于执行简单的二进制逻辑以进行排序和联锁，并经过强化和适应，以用于控制生产过程。它们最初被设计为与硬接线的机电和电气继电器、开关、按钮和计时器一起使用。简单（在计算方面）、易于调整和更改使其能够在过程工业中被用于评估和实施PID 算法，从而取代对专用硬件 PID 控制器的需求。PLC 可以处理顺序逻辑，并具备为可编程延迟、警报和基于定时器的触发器计时的内在能力，以及处理多个输入和输出的广泛能力。当前的工业实践是以集成方式使用PLC 和 DCS。
工厂级别控制策略
随着过程的数字化和网络化程度不断提高，已经开发了针对工厂范围的过程控制软件。应用软件托管在专用服务器上，为基于工厂的项目提供集成解决方案和管理，包括PFD、P&ID、电气仪表和控制工程解决方案，从而为控制工程师提供完整工厂的集成视图。这对于在面对严重且持续的干扰时保持最终产品的 CQA接近规格至关重要。软件还提供了模拟所选干扰的影响和控制策略的有效性的能力，以及模拟将最终产品的CQA保持在所需的值，特别是在批次间的工艺转换或过程切换期间。COMOS(Siemens) 等多种商业应用软件已上市，除了上述功能外，还提供3D 虚拟现实模型等扩展功能。
通过内置软件包可以轻松实施有效的工程策略，其中可以根据用户需求以及针对流程的技术解决方案而定制流程，这也是在构建流程时由服务器所提供的。即使用户或工艺工程师在过程启动前的最后一刻进行更改，工艺参数数据表也会自动持续更新。因此，这些类型的全厂控制服务器或接口在生物制造领域提供了一系列独特的解决方案。
监控和数据采集控制策略
监控和数据采集 (SCADA) 系统类似于用于全厂控制的、基于微处理器的 PLC 和 DCS 系统。SCADA系统被用于需要具有多个过程冗余的灵活且可放大的控制系统架构的行业。监控涉及以下领域：
计算对能源、质量和产量造成影响的设定点。 启动/关闭/紧急操作。 控制重新配置/调整。 性能监控/诊断。 操作界面。
SCADA 在基于微处理器的控制等内置功能方面类似于PLC 和 DCS。SCADA 系统是安装在标准计算机或服务器上的软件应用程序，允许在各种输入和输出设备以及其它基于计算机的过程数据系统之间传输数据。
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原文：S.Mitra, G.S.Murthy, Bioreactor control systems in the biopharmaceutical industry: acritical perspective. Systems Microbiology and Biomanufacturing, 2022,2:91-112.
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